Резистентные пациенты. Резистентная депрессия: что делать? Какие соматические заболевания влияют на резистентные депрессии

УДК 616.89-008.454:616-085

Г. Э. Мазо, С. Е. Горбачев, Н. Н. Петрова

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫЕ ДЕПРЕССИИ:

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет

Проблема терапевтически резистентной депрессии (ТРД) остается актуальной со времени появления первого антидепрессанта и до настоящего времени на всех уровнях оказания психиатрической помощи. Резистентная депрессия встречается во врачебной практике чаще, чем демонстрируют данные клинических исследований, согласно которым лимит эффективности антидепрессивной монотерапии ограничен и не превышает 70 %. 20-30 % больных большой депрессией не поддаются лечению одним антидепрессантом, назначенным в адекватной дозе на период, достаточный для получения лечебного эффекта . Примерно у половины таких пациентов возможна благоприятная реакция на другой антидепрессант. По иным данным, только от 40 до 50 % депрессивных пациентов, получающих антидепрессанты, остаются на этой терапии и чувствительны к ней спустя 4-6 недель лечения . Кроме того, в некоторых работах утверждается, что до 60 % пациентов не достигают полной редукции депрессивной симптоматики в течение антидепрессивной терапии, а у 20 % больных депрессивные симптомы сохраняются спустя 2 года приема терапии . 30-60 % больных с патологией, относящейся к расстройствам депрессивного спектра, оказываются резистентны к тимоаналептической терапии.

Различия в оценке регистрации терапевтической резистентности вероятнее всего связаны с отсутствием единого подхода для диагностики этого состояния.

Дефиниция терапевтически резистентной депрессии. Определение терапевтической резистентности изменялось вместе с развитием средств лечения депрессивных состояний. Только в период с 1973 по 1983 г. было предложено 15 различных дефиниций ТРД, что вероятнее всего было связано с различными методическими подходами к этому клиническому явлению. Так, в 1970-е гг. терапевтически резистентные депрессии определяли как депрессивные состояния, длительность которых не удается сократить всеми известными способами , или как депрессивные состояния, неопределенная длительность которых не дает эффекта даже при «достаточно активной терапии». Основными этапами развития представлений о терапевтической резистентности были: выделение первичной (генетической) и вторичной (возникшей под воздействием различных факторов) резистентности; разделение терапевтически резистентной и хронической депрессии; выделение абсолютной и относительной резистентности ; определение псевдорезистентности как ответ на недостаточно интенсивное лечение или неадекватное назначение терапии; выделение отрицательной резистентности - невозможности назначения адекватных доз препаратов из-за побочных эффектов.

Приведенная на схеме современная систематика терапевтической резистентности позволяет подразделить отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии на первичную (истинную) резистентность, вторичную резистентность, псевдорезистентность и отрицательную резистентность.

Первичная резистентность связана прежде всего с прогнозируемой плохой кура-бельностью состояния или неблагоприятным течением заболевания. К этой же категории можно отнести и отсутствие эффекта, обусловленного другими биологическими, в том числе и генетически детерминированными, факторами, когда больные не реагируют на те или иные группы психотропных средств вследствие пониженной чувствительности определенных нейрорецепторов.

Вторичная резистентность не является собственно резистентностью, а представляет собой отсутствие эффекта от применяемого лечения, которое развивается по мере увеличения его длительности и связано с феноменом адаптации к психофармакотерапии, особенно при ее шаблонном применении.

Псевдорезистентность, к которой относится большинство случаев резистентности, связана с неадекватностью терапии. По данным С.Н. Мосолова, доля больных, у которых неэффективность лечения определяется псевдорезистентностью, достигает 50-60 %. В этих случаях отсутствие эффекта можно объяснить не только неточностью выбора препарата, недостаточностью его дозировки или несоблюдением длительности курса терапии, но и другими факторами (соматогенным, фармакокинетическим и пр.). В таких случаях, например, при заболевании желудка, когда нарушается процесс всасывания препарата, для того чтобы добиться положительного ответа на лечение, достаточно простой смены перорального на парентеральный путь введения.

При отрицательной резистентности, или интолерантности, к терапии речь идет о повышенной чувствительности к развитию побочных эффектов (экстрапирамидных, соматических, нейроинтоксикационных), выраженность которых превышает основное психотропное

действие препарата. Следствием является невозможность применения адекватных доз и вытекающая отсюда невозможность добиться желаемого терапевтического эффекта.

Все формы резистентности взаимодействуют. Так, в ситуации, когда у больных с первичной, или истинной, резистентностью все же удалось добиться определенного положительного эффекта, результаты лечения могут оказаться неудовлетворительными вследствие присоединения явлений адаптации к препарату или интолерантности из-за развития признаков аллергизации организма.

Эволюция клинического понимания терапевтически резистентных депрессий позволила определить основные ключевые понятия, которые необходимо учитывать при регистрации терапевтически резистентных депрессивных состояний. В первую очередь это адекватное назначение антидепрессантов, которое должно основываться на фармакологических различиях современных тимоаналептических препаратов. Кроме этого необходимо тщательно анализировать полноценность терапевтического курса и проводить оценку эффективности антидепрессивной терапии. Согласно современным представлениям , депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов (по 3-4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или Монтгомери составляет менее 50 %). Оценка эффективности антидепрессивной терапии предполагает следующие критерии: уменьшение степени выраженности депрессивной симптоматики по шкале Монтгомери на 50 % соответствует достаточному эффекту, на 21-40 % - умеренному эффекту и менее 21 % - незначительному эффекту. Адекватной дозой антидепрессанта считается доза, эквивалентная 200 мг имипрамина или 200 -300 мг амитриптилина .

Современные классификации также предусматривают выделение стадий терапевтической резистентности в зависимости от того, какие именно лечебные воздействия оказались неэффективными. Впервые такой подход предложил Rusch (1997), разработав свою классификацию ТРД по стадиям.

Выделение стадий терапевтической резистентности имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение, так как позволяет при неэффективности определенных методов терапии ориентировать врачей на последующие терапевтические воздействия. Однако в научной литературе имеются критические замечания в адрес такого подхода к рассмотрению терапевтической резистентности . Это связано прежде всего с отсутствием указаний на необходимые дозы и длительность терапии при каждой стадии резистентности. Кроме того, подобный подход декларирует более высокий уровень резистентности при замене антидепрессанта на антидепрессант из другого класса, чем при замене на антидепрессант из того же класса. Автор аргументирует сомнительность такой оценки и ссылается на репрезентативные исследования Thase et al. (2001), демонстрирующие отсутствие различий в противорезистентной эффективности этих подходов . Кроме того, критические замечания вызывает и традиционная оценка ингибиторов МАО как препаратов с более

Стадия 1 Неэффективность по меньшей мере однократного адекватного лечения антидепрессантом одной основной группы

Стадия 2 Стадия 1 плюс неэффективность адекватного лечения антидепрессантом другой группы

Стадия 3 Стадия 2 плюс неэффективность лечения при добавлении лития

Стадия 4 Стадия 3 плюс неэффективность лечения ингибитором моноамино-ксидазы

Стадия 5 Стадия 4 плюс неэффективность электросудорожной терапии

выраженным противорезистентным эффектом, что не подтверждается ни результатами метаанализа, ни контролируемым рандомизированным исследованием . Таким образом, уровневый подход к оценке терапевтической резистентности не дает возможности ответить на вопрос: какой пациент является более резистентным.

Критически оценивая уровневый подход к оценке резистентности, M. Fava в 2003 г. совместно с группой ученых из Massachusetts General Hospital (MGH) предложил еще один подход к классификации ТРД, который основывается на выставлении балльной оценки каждому пациенту, при этом отсутствие ответа на адекватный курс к каждому антидепрессанту оценивается в 1 балл, оптимизация терапии (наращивание дозы, увеличение продолжительности курса, использование комбинированных стратегий терапии) увеличивает общий балл на 5 пунктов, а применение электросудорожной терапии (ЭСТ) повышает общий балл на 3 пункта. Такой подход позволяет оценивать все адекватные противорезистентные мероприятия при минимизации не всегда обоснованных с точки зрения доказательной медицины представлений о различной противорезистентной активности тех или иных антидепрессантов.

Целесообразно разделять терапевтическую резистентность и затяжное течение расстройства. Так, резистентность относится к реактивности организма. Это фундаментальная биологическая характеристика живого организма, под которой понимается совокупность всех возможных, присущих организму способов реагирования на изменения условий внешней или внутренней среды. Резистентность является частным случаем реактивности организма и понимается как степень устойчивости организма к тому или иному патогенному (условно-патогенному) фактору. Она отражает индивидуальный выбор того или иного пути адаптивных реакций, конкретный защитно-приспособительный ответ организма, в то время как затяжное течение отражает тип течения самого болезненного процесса.

Предикторы терапевтически резистентных депрессий. Неоднократно предпринимались попытки выявления предикторов терапевтической резистентности. Так, по мнению разных авторов, неблагоприятными прогностическими факторами являются: меланхолическая депрессия, психотическая депрессия, коморбидные психические нарушения в структуре депрессии, коморбидные соматические заболевания, атипичная структура депрессии. Большинство исследований по выделению предикторов терапевтической резистентности базируется на оценке ответа на первый назначаемый антидепрессант, и только очень небольшое количество исследований пытаются выделить предикторы резистентности к дальнейшему лечению у пациентов, уже оцененных как резистентные по предыдущим курсам терапии. Вместе с тем понятно скептическое отношение к выделению предикторов терапевтической резистентности при депрессии, поскольку депрессивное состояние любой структуры может оказаться терапевтически резистентным.

Терапевтические стратегии при терапевтической резистентности. За время изучения проблемы резистентности было предложено большое число различных стратегий при возникновении терапевтической резистентности, что вероятнее всего связано с патогенетической неоднородностью терапевтически резистентных депрессий. Сообщения об эффективности большинства методов основываются на результатах небольших по выборке исследований или на описаниях отдельных клинических случаев и не подтверждены с современных позиций доказательной медицины.

Основными стратегиями преодоления терапевтической резистентности фармакологическими средствами являются: замена оказавшегося неэффективным антидепрессанта на другой антидепрессант, комбинированная терапия, под которой понимается одновременное применение двух антидепрессантов, и стратегии аугментации, т. е. присоединения

к терапии антидепрессантом дополнительного лекарственного агента, не относящегося к классу антидепрессантов. Необходимо отметить, что в русскоязычной научной литературе термин «аугментация» не распространен и в основном используются понятия «потенцирования действия антидепрессантов» или «тактики наслоения».

Замена антидепрессанта. Стратегия замены неэффективного антидепрессанта на другой является наиболее часто применяемой как в клинике, так и на амбулаторном уровне. Основной вопрос: на какой антидепрессант переводить пациента при неэффективности лечения - того же или другого класса? В большинстве рекомендаций говорится о необходимости в назначении антидепрессанта другого класса, например, о замене ТЦА на СИОЗС. Замена антидепрессанта одной группы антидепрессантом другой группы может приносить пользу почти 50 % пациентов, не поддающихся лечению первым препаратом.

Однако имеются данные, что эффективной может быть и замена на антидепрессант из того же класса, что подтверждено для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина . Успешность подобной замены объясняется тем, что помимо основного действия современные СИОЗС обладают целым спектром различных фармакологических эффектов, характерных для отдельных представителей. Кроме того, подобный подход целесообразен прежде всего при регистрации отрицательной резистентности (невозможность назначения адекватных терапевтических доз из-за непереносимости), поскольку дополнительные фармакологические эффекты в первую очередь определяют спектр побочных эффектов.

Наиболее доказана эффективность замены на препараты, вызывающие более мощное потенцирование как серотонина, так и норадреналина, такие как амитриптилин, кломипрамин, венлафаксин .

Преимущество тактики замены антидепрессантов обосновывается тем, что использование одного препарата исключает риск лекарственного взаимодействия и связанные с ним побочные эффекты.

Комбинированная терапия. Под комбинированной терапией понимается сочетанное применение двух антидепрессантов. Подобная стратегия является обычной клинической практикой. Примерно 25 % выписанных из клиники пациентов, страдающих депрессией, получают более одного антидепрессанта.

Фармакологическое обоснование лечения с использованием комбинации препаратов состоит в том, что применение двух препаратов вызывает более широкий спектр активности моноаминовых проводящих путей, чем каждый из них в отдельности. Поэтому наиболее частым терапевтическим подходом является комбинирование антидепрессантов с преимущественно серотонинергической и норадренергической активностью.

Необходимо помнить, что в случае назначения двух антидепрессантов обычно увеличивается риск развития побочных эффектов, возможны нежелательные лекарственные взаимодействия - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина флуоксетин, флувоксамин и пароксетин могут повышать концентрацию других психотропных препаратов путем подавления системы печеночного цитохрома Р450, поэтому их применение в комбинации с кардиотоксичными трициклическими антидепрессантами требует особой осторожности. По этим причинам второй антидепрессант необходимо добавлять осторожно, в низкой дозе, постепенно повышая ее в зависимости от толерантности.

Отдельно следует отметить возможность использования в комбинированной терапии ингибиторов МАО. Комбинация трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО применяется с 1960-х гг., когда William Sargent убедительно показал эффективность этого метода, в дальнейшем подтвержденную и другими исследователями. Лучше всего

начинать лечение с одновременного назначения ингибитора МАО и трициклического антидепрессанта в низкой дозе или осторожно добавлять первый препарат к уже достигнутой адекватной дозе второго . Вместе с тем в клинической практике такая комбинация назначается весьма редко из-за высокого риска побочных эффектов.

Стратегии аугментации. Под аугментацией понимается добавление другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемый антидепрессант. В качестве аугментационных агентов предлагалось использовать разнообразные препараты различных классов, но только немногие получили распространение в клинической практике.

Аугментация литием. Применение лития при монополярной депрессии впервые было описано de Montigny в 1981 г. В настоящий момент аугментация литием является наиболее часто применяемым методом и имеет наиболее широкое научное обоснование . Эффекты лития в сочетании с антидепрессантами подробно изучены в экспериментах на животных и в ходе клинических исследований. Установлено, что присоединение лития значительно повышает серотонинергическую нейротрансмиссию. Кроме того, выявлено существенное влияние лития на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, заключающееся в увеличении продукции кортизола и АКТГ. В последнее время много изучаются тонкие механизмы подобных эффектов. Предполагается, что литий воздействует на нейропередачу на различных уровнях, в частности, действует на рецепторном уровне, на уровне системы вторичных посредников, через систему протеинкиназы С, а также непосредственно на экспрессию генов. Одна из последних находок - выраженное увеличение под воздействием лития уровня нейропротективного протеина, обусловливающее защиту нейронов от проапоптических стимулов.

Эффективность аугментации литием была обнаружена при применении широкого спектра антидепрессантов, включая ТЦА и СИОЗС .

Авторы неконтролируемых испытаний сообщали о том, что у довольно большого количества лиц (60-70 %) после добавления лития быстро проявлялось антидепрессивное действие (в пределах 48 ч). Данные двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний подтверждают эффективность лития, но примерно у 40-50 % больных депрессией начало его действия более постепенное, на протяжении 2-3 недель .

Концентрация лития в плазме крови, необходимая для получения антидепрессивного эффекта у терапевтически резистентных пациентов, точно не установлена, но, как правило, адекватными считаются концентрации 0,5-0,8 ммоль/л. Обычно лечение литием лучше всего начинать с низкой дозы, например 200-400 мг в сутки, особенно если пациенты принимают серотонинергические антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО.

Основные проблемы аугментации литием связаны с его побочными эффектами, которые могут ограничивать применение этого метода противорезистентной терапии.

Аугментация тиреоидными гормонами. Второй основной метод аугментации - это добавление к антидепрессанту одного из тиреоидных гормонов - T3 или T4.

Потенциальный механизм действия тиреоидных гормонов при резистентной депрессии остается не до конца изученным. Имеются данные, подтвержденные в экспериментах на животных , что применение гормонов щитовидной железы способствует снижению активности аутоингибиторных 5-НТ1А-рецепторов, а следовательно, увеличению высвобождения серотонина в корковых структурах. Кроме того, гормоны щитовидной железы по-видимому выполняют важную роль в регулировании деятельности центральной норадренергической системы, и ее влияние на эту систему также может усиливать

эффект ускорения реакции на лечение антидепрессантами. Предполагается также, что трийодтиронин может действовать как сотрансмиттер норадреналина в адренергических структурах нервной системы .

Результаты первого исследования эффективности трийодтиронина были опубликованы Prange еще в 1969 г. С тех пор получены многочисленные сообщения об эффективности трийодтиронина при добавлении его к трициклическим антидепрессантам. Имеются данные 13 проспективных исследований (9 открытых и 4 контролируемых двойных-слепых исследований), подтверждающие эффективность трийодтиронина (Т3) в дозировках 25-35,5 мкг/сут. Убедительных данных об эффективности T3 в комбинации с новыми антидепрессантами пока нет.

Результаты применения T4 менее однозначны. В большей части сообщений отмечено, что при применении T4 в дозе 100 мкг/сут, т. е. в дозе, эквивалентной 25-35 мкг/сут Т3, не получено существенного эффекта. Описано использование и более высоких дозировок T4: так, по информации Bauer (1998), применение высоких доз T4 (средняя доза T4 составляла 482 мкг/сут) дало выраженный лечебный эффект по сравнению с плацебо, однако такой подход вызывает опасение за безопасность. В целом, использование T4 изучено значительно меньше и представляется менее перспективным, чем использование T3.

При анализе публикаций по аугментации тиреоидных гормонов остается спорным, положительный эффект данной аугментации связан именно с потенцированием действия антидепрессантов или с компенсацией скрытого гипотиреоза. Кроме того, в литературе уделено недостаточно внимания тому, на протяжении какого времени пациенты нуждаются в приеме антидепрессантов и тиреоидных гормонов.

Аугментация антипсихотиками.Применение типичных нейролептиков при лечении депрессии в настоящий момент в основном ограничивается случаями с выраженными психотическими симптомами, хотя имеются данные, свидетельствующие, что присоединение нейролептика к трициклическим антидепрессантам может значительно усилить их эффект.

Значительно больший оптимизм вызывает идея использовать для преодоления резистентности атипичные антипсихотики. В настоящий момент основное внимание уделяется сочетанному применению атипичных антипсихотиков и селективных серотонинергических антидепрессантов.

Фармакологические механизмы действия атипичных антипсихотиков у пациентов, резистентных к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, требуют дальнейшего исследования. Предполагается, что эффективность атипичных антипсихотиков в сочетании с СИОЗС может быть обусловлена противоположным фармакологическим воздействием препаратов этих классов на норадренергическую активность. Основная роль отводится влиянию атипичных антипсихотиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы. Доказано, что СИОЗС могут значительно увеличивать серотонинергическую передачу в области голубого пятна (locus ceruleus), тем самым подавляя норадренергическую активность в этой области. В свою очередь антипсихотики, воздействуя на 5-НТ2А/2С-рецепторы, стимулируют высвобождение норадреналина, устраняя тем самым дефицит норадреналина, с которым связывают развитие резистентности . Подобный механизм действия был подтвержден в экспериментальной работе на крысах с использованием эсциталопрама и рисперидона.

В случае применения атипичных антипсихотиков для усиления действия СИОЗС эффективными могут быть более низкие дозы, чем назначаемые обычно при лечении шизофрении, поскольку эффективная блокада 5-НТ2А/2С-рецепторов происходит при более низких дозах, чем блокада дофаминовых D2-рецепторов.

Убедительные данные к настоящему моменту получены для комбинации оланзапина и флуоксетина и сочетания рисперидона с рядом СИОЗС .

Перспективными в отношении эффективности при терапевтически резистентной депрессии являются такие препараты, как сероквель, зипрасидон и арипипразол, обладающие наибольшим среди атипичных антипсихотиков серотонинергическим и норад-ренергическим действиями. Клинические исследования эффективности применения этих препаратов при резистентных депрессиях проводятся в настоящее время.

При всей перспективности применения атипичных антипсихотиков для аугментации требуют изучения вопросы, связанные со специфическим влиянием этих препаратов на метаболические нарушения (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром).

Другие средства, применяемые для аугментации. В качестве возможных агентов аугментации предлагаются такие средства, как буспирон, пиндолол, омега-3 жирная кислота, модафинил, психостимуляторы (methylphenidate), бензодиазепины, перголид, ламотриджин, S-adenosyl-methionine (SAMe), цинк, мелатонин, инозитол и многие другие.

Так, пиндолол, антагонист b-андренергических рецепторов, имеет свойства антагониста 5-НТ1А-рецепторов. Гипотеза его действия заключается в том, что он усиливает действие СИОЗС путем блокирования ингибиторного действия НТ1А-ауторецепторов в ядре шва головного мозга. Доза пиндолола (7,5 мг в сутки), обычно используемая в исследованиях эффективности добавления какого-либо препарата, вероятно, слишком низкая для того, чтобы обеспечить эффективную блокаду НТ1А-рецепторов (Rabiner et al., 2001). В настоящее время не установлено, могут ли более высокие дозы быть более эффективными.

Нелекарственная аугментация.К методам нелекарственной аугментации относят ЭСТ (в 50-65 % случаев), плазмаферез (в 65 % случаев), транскраниальную магнитную стимуляцию (TMS), вагусную стимуляцию (VNS), частичную депривацию сна, гипобарическую оксигенацию, внутрисосудистое лазерное облучение крови, иглорефлексотерапию и др.

Наиболее распространенный метод - ЭСТ - рекомендуется применять при неэффективности всех прочих методов преодоления резистентности или в случае тяжелых депрессивных состояний, психотического уровня, с суицидальными тенденциями. Анамнестические сведения о резистентности к лекарственной терапии могут служить прогностическим признаком низкой терапевтической реакции на ЭСТ.

Адекватное фармакологическое лечение (прием ТЦА в дозе минимум 200 мг в день в течение не менее четырех недель) до ЭСТ (64 %) - предиктор 50 % частоты терапевтической реакции на ЭСТ. Если пациенты не получали адекватной лекарственной терапии, частота терапевтической реакции на ЭСТ достигает 86 %.

Актуальна разработка соответствующей фармакологической непрерывной терапии после ЭСТ, так как типичная клиническая практика продолжения той же лекарственной терапии, которая проводилась пациенту до ЭСТ, как правило, оказывается неэффективной.

Обсуждение. В настоящее время не существует стандартного алгоритма действий при выявлении резистентной депрессии. Основной сложностью при составлении подобных алгоритмов является отсутствие достоверных данных о сравнительной эффективности того или другого метода. Кроме того, необходимо еще раз акцентировать внимание на сложность поставленной задачи, поскольку терапевтически резистентные депрессии - это гетерогенная группа, объединенная только на основании ответа на терапию и включающая в себя клинически и патогенетически неоднородные состояния.

В предложенных алгоритмах (Thase, Triverdi, Мосолов, Kennedy) в основном рекомендуется последовательное применение различных стратегий повышения эффективности антидепрессивной терапии, начиная от оптимизации текущего лечения и заканчивая применением наиболее мощных методов общебиологического воздействия . Интерес представляют алгоритмы, предлагающие дифференцированный подход к лечению в зависимости от характера ответа на антидепрессант. В случае полной неэффективности отдается предпочтение замене антидепрессанта, если имеется частичный ответ на терапию - целесообразнее применить комбинацию антидепрессантов или один из методов аугментации. В качестве первого шага аугментации большинство авторов рассматривают применение лития.

Необходимы дальнейшие исследования эффективности методов и средств преодоления ТРД, такие, например, как проходящие в настоящий момент испытания по изучению эффективности последовательного применения методов лечения депрессии (STAR*D; Rush et al., 2004), финансируемые Национальным институтом психического здоровья (США). Результатом данных исследований могла бы стать разработка более дифференцированного алгоритма действий при терапевтической депрессии, учитывающего как особенности ответа на те или другие терапевтические воздействия, так и психопатологические характеристики депрессивных состояний.

Mazo G. E., Gorbachev S. E., Petrova N. N. Modern strategies of diagnostic and management for antidepressant nonresponse.

This article reviews treatment options (augmentation, etc) for depressed patients with suboptimal clinical responses to an antidepressant. Approximately one third of depressed patients treated with antidepressants exhibit suboptimal or delayed clinical response to these medications. In such cases, alternative options include switching to another antidepressant or adding a second antidepressant. Augmentation strategies include addition of lithium carbonate, atypical antipsychotics, psychostimulants, thyroid hormone (triiodothyronine), pindolol, or buspirone. In approximately half of all antidepressant-resistant cases of major depressive disorder, controlled clinical trials have indicated that augmentation with lithium or thyroid hormone is effective. Pindolol therapy has been shown to accelerate clinical response in some but not all studies.

Key words: depression, olinical strategies for antidepressant nonresponse.

Литература

1. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. 1998. Vol. 4.

2. Thase M.E., Rush A.J. When at first you don’t succeed, sequential strategies for antidepressants nonresponders // J. Clin. Psychiatry. 1997. Vol. 58.

3. Fava M., Davidson K.G. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression // Psychiatr. Clin. of New Amer. 1996. Vol. 19. N 2.

4. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л., 1988.

5. Вовин Р.Я., Аксенова Л.И., Кюне Г.Е. Проблема хронизации психозов и преодоление терапевтической резистентности (на модели депрессивных состояний) // Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных. М., 1989.

6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.

7. Thase M.E. Therapeutic alternative to difficult-to-treat depression: A narrative review of the state of the evidence // CNS Spectr. 2004. N 9.

8. Cowen PJ. New drugs, old problems. Revisiting... Pharmacological management of treatment-resistant depression // Advances in Psychiatric Treatment. 2005. Vol. 11.

9. Bauer M., Forsthoff A., Baethge C. et al. Lithium augmentation therapy in refractory depression: Clinical evidence and neurobiological mechanisms // Can. J. Psychiatry. 2003. Vol. 48. N 7.

10. BauerM., Dopmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: Meta-analysis of placebocontrolled studies // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. Vol. 19. N 5.

11. Joffe R., Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants // Psychiatry Res. 1990. Vol. 32.

12. Joffe R.T The use of thyroid supplements to augment antidepressant medication // J. Clin. Psychiatry. 1998. Vol. 59. Suppl. 5.

13. Sandrini M, Vitale G, Vergoni A.V. et al. Effect of acute and chronic treatment with triiodothyronine on serotonin levels and serotonergic receptor subtypes in the rat brain // Life Sci. 1996. Vol. 58. P. 1551-1559.

14. Gordon J.T., Kaminski D.M., Rozanov C.B., Dratman M.B. Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal transport // Neuroscience. 1999. Vol. 93. P. 943-954.

15. BlierP., Szabo S.T Potential mechanisms of action of atypical antipsychotic medications in treatment-resistant depression and anxiety // J. Clin. Psychiatry. 2005. Vol. 66. Suppl. 8.

16. Barbee J., Conrad E.J., Jamhour N.J. The effectiveness of olanzapine, risperidone, quetiapine, and ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder // Ibid. 2004. Vol. 65. N 7.

17. Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R. et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression // New Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. N 12.

18. Trivedi M.H. Treatment-resistant depression: New therapies on the horizon // Ann. Clin. Psychiatry. 2003. Vol. 15. N 1.

Несмотря на появление все новых антидепрессантов, у значительной части больных депрессией (25 30 % по данным различных исследователей), лечение оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Некоторые психиатры объясняют случаи безуспешной терапии резистентностью к действию антидепрессантов. Этому вопросу посвящена обширная литература, хотя само понятие терапевтической резистентности определено недостаточно четко и по-разному понимается отдельными авторами. Мы не останавливаемся на этом вопросе, поскольку он освещен в работе Р. Я. Бовина и И. О. Аксеновой (1982). Повседневный клинический опыт показывает, что большая часть неудач обусловлена не терапевтической резистентностью депрессивных состояний, а неправильным лечением. Этой точки зрения придерживаются Н. Lehmann (1977) и многие другие исследователи.

Схематически причины безуспешной терапии можно разделить на 5 групп: 1) трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат неправильный выбор препарата; 2) неправильная методика лечения; 3) присущая данному психопатологическому синдрому низкая курабельность (депрессивно-деперсонализационный синдром); 4) большая спонтанная длительность депрессивной фазы; 5) истинная резистентность ко всем или отдельным видам терапии, присущая данному больному, вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.

Поскольку в предыдущих разделах главы рассматривались психопатологические критерии для выбора антидепрессантов, мы не останавливаемся на них подробно. Применение препарата вне зоны его показаний (см. рис. 1) снижает эффективность терапии и увеличивает побочное действие: если антидепрессант используется правее его зоны (например, новерил или имипрамин при тревожно-депрессивном синдроме), это может вызвать обострение тревоги, если левее (например, амитриптилин при анергической депрессии)уменьшается антидепрессивное действие, лечение затягивается, а если все же удается добиться лекарственной ремиссии, то она оказывается неполной.

Но и при правильном выборе препарата результаты терапии в большой степени зависят от дозы лекарства, ее распределения в течение суток, способа введения. Считается, что для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась концентрация антидепрессанта, превышающая определенный минимальный уровень. Для этого количество поступающего в организм препарата должно полностью восполнять его убыль, происходящую за счет его разрушения, главным образом в печени, связывания и выведения. Скорость разрушения антидепрессантов зависит от активности определенных ферментов, которая генетически детерминирована и, кроме того, может усилиться под влиянием приема некоторых препаратов: барбитуратов, ряда других антиконвульсантов, а также самих трициклических антидепрессантов. Поэтому больным, у которых разрушение и выведение антидепрессантов происходит слишком быстро, необходимы большие дозы и более частые приемы, а также парентеральный путь введения, минующий портальный круг и печень.

На самом деле терапевтическое действие антидепрессантов зависит еще от ряда факторов: от того, какая часть находящегося в крови препарата проникает в те структуры мозга, в которых реализуется его действие, от чувствительности рецепторов и плотности мест его связывания в области нервных окончаний и др. Поэтому начало лечения с малых доз и медленное их наращивание могут способствовать возникновению резистентности к данной группе антидепрессантов, так как при такой тактике активация систем, элиминирующих антидепрессанты, будет увеличиваться параллельно с наращиванием дозы.

Таким образом, можно выделить две формы резистентности: врожденную и приобретенную. Однако граница между этими формами относительная, так как во втором случае индукция ферментных систем проявляется в большей степени у тех больных, у которых уже имеется генетически обусловленная повышенная активность этих ферментов. Скорость развития и величина приобретенной резистентности являются результирующей двух переменных: длительности медикаментозного воздействия и наследственно обусловленной предрасположенности. Поэтому терапевтическая резистентность к антидепрессантам наступает при затяжных фазах, а также часто наблюдается при лечении депрессии у больных эпилепсией, длительное время принимающих барбитураты.

За многие годы лечения больных депрессией мы ни разу не встречали абсолютной резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии, за исключением больных с тяжелым и длительно протекающим депрессивно-деперсонализационным синдромом, и ее существование представляется нам маловероятным, хотя она иногда упоминается в литературе.

Депрессивно-деперсонализационный синдром нельзя рассматривать только как одну из форм эндогенной депрессии, поскольку деперсонализация является иным регистром, а не просто одним из симптомов депрессивной фазы. В тех случаях, где удается добиться редукции деперсонализации, депрессивная симптоматика достаточно хорошо поддается терапии. При наличии выраженной деперсонализации резко снижается эффективность терапии и других психических заболеваний.

Иногда в разряд терапевтически резистентных попадают больные с затяжной реактивной (невротической) депрессией, но при невротической (а не реактивно-спровоцированной эндогенной) депрессии нельзя ожидать хорошего терапевтического эффекта от антидепрессантов, поскольку их действие направлено только на патогенетические механизмы эндогенной депрессии. Отмечается также, что часто терапевтическая резистентность к антидепрессантам встречается при депрессивно-фобических состояниях [Бовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982, и др.], однако в значительной части случаев в основе этого синдрома лежит тревога, а не механизм эндогенной депрессии, и, следовательно, антидепрессанты должны оказаться малоэффективными.

Таким образом, причины неудачного лечения таких больных обусловлены не терапевтической резистентностью, а неправильным лечением. Тем не менее на нашем уровне знаний причины резистентности известны недостаточно, и нельзя исключить, что низкая эффективность различных препаратов, действие которых реализуется через моноаминергические системы, обусловлена какими-то особенностями реагирования на уровне рецепторов.

В литературе описано множество способов борьбы с терапевтической резистентностью, однако их обилие свидетельствует об их малой эффективности. В большей степени борьба с терапевтической резистентностью сводится к методам лечения затяжных депрессивных состояний. В тех случаях, где действие какой-либо группы антидепрессантов, обычно трициклических, было, несмотря на большие дозы, парентеральное введение и обоснованность их назначения, с самого начала недостаточно эффективным либо постепенно снизилось в процессе лечения, первым шагом является смена препаратов, причем новый антидепрессант должен принадлежать к другой группе. Так, трициклические антидепрессанты заменяются ингибиторами МАО, «атипичными» антидепрессантами или (при их недостаточной эффективности), ЭСТ. Часто такая замена приводит к значительному улучшению, которое продолжается до полной ремиссии. Однако при особенно длительных депрессивных фазах наступившее улучшение опять постепенно уменьшается, в результате чего приходится вновь назначать новый препарат.

В подобных случаях подтверждается предположение, что антидепрессанты не обрывают спонтанное течение депрессивной фазы, а лишь снимают симптоматику в период лечения. Преждевременная отмена терапии, даже при полном регрессе проявлений депрессии, приводит к ее рецидиву, причем создается впечатление, что возобновившаяся депрессия хуже поддается лечению. Для того чтобы избежать возможности рецидивов, необходим тщательный анализ состояния больного, так как в подобных случаях часто можно обнаружить резидуальные признаки депрессии: легкие суточные колебания настроения, отсутствие ощущения свежести, «выспанности» при пробуждении, запоры, раннее пробуждение и т. п. Антидепрессанты следует отменять медленно. Дополнительным методом оценки своевременности отмены является дексаметазоновый тест: если его показатели не нормализовались, имеется большой риск рецидива.

Однако столь однозначная зависимость течения депрессивной фазы только от эндогенных ритмов существует не во всех случаях: нередко 12 сеанса ЭСТ или введение пирроксана приводят к наступлению интермиссии. Эти и другие подобные им наблюдения позволяют предположить, что поддержание депрессивного состояния осуществляется несколькими патологическими биологическими системами, и, несмотря на спонтанную нормализацию одной из них (вероятно, ведущей), другие продолжают удерживать затянувшийся патологический процесс. Это предположение подтверждается тем, что быстрый купирующий эффект однократных приемов адреноблокаторов, триптофана, а также ЭСТ обычно наблюдается во вторую половину депрессивной фазы.

Во всяком случае, присоединение к трициклическим антидепрессантам пирроксана или фентоламина по описанной ранее методике часто дает положительный эффект. К методам, повышающим терапевтическую чувствительность, относятся сочетание традиционных трициклических антидепрессантов с хлорацизином, при этом недельные курсы хлорацизина (60 90 мг в день) чередуются с недельными курсами парентерально вводимого мелипрамина; присоединение метилфенидата (центедрина); метод обрывов, который в последнее время был подробно описан Г. Я. Авруцким и А. А. Недува (1981). Тем не менее основным способом сокращения резистентных к терапии депрессий является правильный выбор метода лечения.

Основным критерием для выбора антидепрессивной терапии в повседневной клинической практике остается психопатологическая симптоматика, отражающая структуру синдрома. Были предприняты попытки использовать математические методы, в частности дискриминантный анализ, для выделения прогностически значимых симптомов, причем более четко выявились прогностически неблагоприятные признаки [Зайцев С. Г. и др., 1983].

Последние годы стали шире использоваться фармакологические пробы и биологические тесты для выбора и прогноза эффективности медикаментозной терапии депрессии. Применялись разовые инъекции имипрамина для предсказания результатов последующего курсового лечения этим препаратом. Несмотря на отдельные публикации о позитивных результатах, дальнейшие исследования показали малую информативность пробы. Этого и следовало ожидать, учитывая различия между действием разового и систематического введения антидепрессантов.

С. И. Павловским (1984) были использованы разовые нагрузки триптофаном и ДОФА для прогнозирования эффективности имипрамина и амитриптилина: при положительной реакции на триптофан лучшие результаты были получены при лечении амитриптилином. Улучшение состояния после приема ДОФА и амфетаминов свидетельствовало об эффективности последующего применения имипрамина.

Для выбора терапии, особенно у больных тревожной депрессией, нами широко используются диазепамовый и дексаметазоновый тесты. Тревожный вариант диазепамового теста указывает на необходимость лечения анксиолитиками. При двух других вариантах степень редукции симптоматики позволяет судить об удельном весе тревоги в структуре синдрома и, соответственно, сделать выбор между отдельными антидепрессантами: при значительном улучшении в процессе введения диазепама следует использовать амитриптилин либо его сочетание с феназепамом или другим анксиолитиком, при слабом изменении состояния рекомендуется имипрамин или другой антидепресеант, не обладающий сильным транквилизирующим компонентом действия.

Существенным преимуществом диазепамового теста являются простота, позволяющая проводить его в любых условиях, и то, что результаты можно получить за 10 20 мин. Дексаметазоновый тест требует наличия биохимической лаборатории, в которой можно определять кортизол или 11-ОКС, и занимает больше времени. Поэтому он менее пригоден для экспресс-диагностики. Однако его ценность велика в тех случаях, когда дифференциальная диагностика между эндогенной и невротической депрессиями или между депрессией и тревогой вызывает затруднения. Поскольку в данных случаях диагноз предопределяет и терапию, патологические данные дексаметазонового теста указывают на необходимость применения антидепрессантов, а не стимуляторов или транквилизаторов.

У значительного числа больных после первого курса лечения антидепрессантами наблюдается отсутствие эффекта или частичный эффект. В этом случае важно убедиться в правильности первоначального диагноза и подтвердить отсутствие коморбидных расстройств (например, алкоголизма или нарушения функции щитовидной железы), которые могут ослаблять терапевтический эффект. Существуют три основных метода лечения резистентной депрессии, которые могут применяться последовательно (данные методы подробно обсуждаются применительно к каждому классу препаратов):

1. Оптимизация - проверка индивидуальной адекватности дозировки, которая может оказаться выше, чем обычные дозы (например, флуоксетин - 40-80 мг, дезипрамин - 200-300 мг). Также проверяется достаточная продолжительность лечения (6 недель или дольше). Необходимо оценить и возможность несоблюдения режима терапии, что имеет место гораздо чаще, чем считает большинство врачей.

2. Потенцирование или комбинирование - потенцирование заключается в добавлении к текущему лечению препаратов, не являющихся антидепрессантами, но усиливающих их эффект. В частности, хорошо изучено добавление лития илиL-трийодтиронина (Т 3) к ТЦА. Комбинированное лечение относится, в основном, к назначению более чем одного антидепрессанта. С появлением новейших препаратов число допустимых методов потенцирования и количество возможных комбинаций значительно возросло. Однако лишь немногие из этих методик хорошо изучены и рекомендованы в клиническую практику.

3. Изменение терапии - замена основного препарата на препарат, относящийся к другому классу. Например, если первый курс проводился СИОЗС, то переход осуществляется на бупропион, ребоксетин или венлафаксин. Однако, если первый препарат не подошел пациенту вследствие побочных эффектов, то другой препарат того же класса, в случае его переносимости, может оказаться эффективным. По невыясненным причинам, возможно, вследствие незначительных фармакодинамических различий между отдельными препаратами СИОЗС, некоторым пациентам, не отреагировавшим на первый курс терапии, бывает достаточно перехода на другой СИОЗС. Если, несмотря на добавление или изменение терапии, сохраняются выраженные депрессивные симптомы, следует взвесить степень риска дополнительной терапии (основанной на выраженности симптомов и отставленности во времени терапевтического эффекта) по сравнению с применением ЭСТ.

Продолженная и поддерживающая терапия.

В исследованиях с ТЦА было показано, что когда лечение прерывалось в течение первых 16 недель терапии, у больных с униполярной депрессией отмечался высокий риск развития рецидива. Вследствие этого большинство экспертов сходятся во мнении, что продолжительность лечения для респондеров должна составлять не менее 6 месяцев. Необходимость длительного (в течение нескольких месяцев) лечения при первом депрессивном эпизоде для предотвращения развития рецидива была показана практически для всех новейших антидепрессантов. Риск рецидива спустя 6-8 месяцев особенно высок у больных с длительным течением текущего эпизода, у больных с резидуальной симптоматикой или множественными эпизодами в анамнезе (три и более), а также если первый эпизод депрессии развился в позднем возрасте. Оптимальная продолжительность лечения таких пациентов не установлена, но ясно, что она должна измеряться годами. Очевидный эффект профилактического применения антидепрессантов наблюдается как минимум на протяжении 5 лет. Несмотря на первоначальные ожидания, что поддерживающая терапия будет эффективна в дозировках более низких, чем те, что необходимы для купирования острых состояний, на сегодняшний день все эксперты единодушны во мнении, что для эффективной профилактики требуется назначение полноценных доз антидепрессантов. Более того, в некоторых случаях для достижения эффекта необходимы более высокие дозы, чем те, что применялись в остром периоде.

В прошлом существовала проблема с проведением длительной поддерживающей терапии, т. к. с течением времени развиваются такие побочные эффекты ТЦА, как увеличение веса и кариес зубов, а также могут усиливаться неприятные ощущения и симптомы в виде сухости во рту и запоров. С появлением нового поколения антидепрессантов проводить длительную терапию стало легче. СИОЗС и другие новые антидепрессанты сохраняют свою эффективность от 6 месяцев до 1 года. Однако существуют пациенты, у которых со временем лечебный эффект данного класса препаратов истощается. У таких больных применяют методы и способы лечения, описанные в параграфе о депрессии, резистентной к терапии.

У небольшого числа больных при длительном приеме СИОЗС может развиться такой побочный симптом, как апатия, что может ошибочно расцениваться как рецидив депрессии. Появление апатии при отсутствии других признаков депрессии должно побуждать врача к снижению, а не к повышению дозы или дополнительному назначению средства с норадренергической или дофаминергической активностью.

Амоксапин 32 обладает некоторым нейролептическим эффектом и способен вызывать позднюю дискинезию. Других специфических побочных эффектов при длительном применении антидепрессантов не существует, исключая риск развития синдрома отмены при применении ТЦА, ИМАО, СИОЗС и венлафаксина. Данный синдром с большей вероятностью развивается при внезапном прекращении длительного лечения, особенно, если применяются препараты с коротким периодом полувыведения.

Резистентная депрессия способна в неблагоприятных случаях привести некоторых депрессивных больных к потере надежды. Такое чувство может охватить и врача. А это приводит к тому, что врач оказывает меньше внимания группе депрессивных больных, резистентных к терапии, и, следовательно, они не получают такую же интенсивную терапию, как остро заболевшие.

Если врач оказывается разочарованным, когда депрессия у больного не смягчается в течение нескольких недель или, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев, то появляется опасность, что врач может отказаться от лечения такого длительно погруженного в депрессию пациента, отступиться от него или «приклеить ярлык», указывающий на стойкие личностные изменения. Вследствие этого резистентные депрессии следует рассматривать не только как проблематику самих больных, но прежде всего как диагностическую и терапевтическую проблематику лечащего врача.

Эти соображения призваны указать на то, что «принцип надежды» имеет особое значение для больных с затяжными депрессиями. Действительно, есть смысл в том, чтобы внушать надежду депрессивным больным с затяжным течением приступов, склонным к хронификации. За это говорят по меньшей мере три довода. Согласно одному из новых исследований, пациенты, с резистентной депрессией, получали недостаточное лечение. Во-вторых, у части этих больных могут одновременно иметь место соматические заболевания, которые дополнительно затрудняют лечение; Третья группа резистентных к терапии депрессивных больных отягощена особенно выраженной социальной изоляцией или конфронтацией с членами семьи. В этих случаях может оказать помощь построение так называемой «социальной сети» или семейная терапия.

Во всех названных случаях резистентных депрессиях можно установить внутренние или внешние факторы, которые противодействуют самоограничению депрессии, питая депрессивное настроение постоянными отрицательными раздражителями. Необходимо вплотную заняться этими воздействиями и по возможности устранить их или, по крайней мере, уменьшить. При этом далеко не все проблемы возможно разрешить, так что о бреде терапевтического всемогущества мечтать не приходится. Но существует хорошая почва для того, чтобы не заразиться от депрессивного больного идеями безысходности, а оставаться в качестве терапевта носителем надежды.

В настоящей работе:

приведен обзор современных методов лечения терапевтически резистентной депрессии (ТРД);
коротко рассмотрены вопросы дефиниции, типологии и эпидемиологии терапевтической резистентности;
рассмотрены наиболее распространенные клинические рекомендации при ТРД, включающие методы комбинирования психотропных средств, замены антидепрессантов, их аугментации атипичными антипсихотиками, литием, метилфенидатом, трийодтиронином, пиндололом и другими средствами;
особое внимание уделено современным нелекарственным методам лечения ТРД, таким как транскраниальная магнитная стимуляция, стимуляция блуждающего нерва, глубокая стимуляция мозга, электросудорожная терапия.

Предложен оригинальный алгоритм лечения терапевтически резистентной депрессии.
По данным разных исследователей, приблизительно 30-60 % больных депрессией остаются резистентными к адекватной тимоаналептической терапии, при этом резистентность к первому препарату достигает 40-60% (Depression Guideline Panel, 1993; Nierenberg A. A., 1994; Любое E. Б., 2006). Около 10-15% депрессий, независимо от проводимой терапии, приобретают хроническое (затяжное) течение, т.е. продолжаются более 2 лет (OlieJ.P., 1987). Нужно подчеркнуть, что резистентность и хронификация это не тождественные, но взаимоперекрывающиеся понятия.

Склонность к затяжному течению отражает особенности течения болезненного процесса, в то время как резистентность, с точки зрения общей патологии, это фундаментальная биологическая характеристика организма, которая является частным случаем реактивности и понимается как индивидуальный набор адаптивных реакций или защитно-приспособительная реакция организма в ответ на внутренние и внешние воздействия (Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., 1999).

Среди факторов, способствующих возникновению резистентности (изменению реактивности), нужно упомянуть поздний возраст, особенности преморбидной личности, неблагоприятное социальное положение, длительно существующую психотравмирующую ситуацию, хронические соматические и неврологические заболевания, коморбидные психические расстройства (в первую очередь связанные с употреблением психоактивных веществ), органически неполноценную „почву» (Жислин С. Г., 1965) и другие.

В отечественной психиатрии изучение резистентности проводилось в контексте клинико-психопатологической структуры депрессии. В ряде исследований (Вовин Р.Я., Аксенова Л. И., 1989; Авруцкий Г.Я., Мосолов С. Н. и соавт., 1991; Тиганов А. С., 1997) было показано, что высокий риск формирования резистентности (в 50-70% случаев) связан с наличием гетерономных депрессивных синдромов: анестетического, депрессивно-фобического и сенестоипохондрического. Доля же резистентных случаев при тоскливых, тревожных, адинамических, соматизированных и дисфорических вариантах депрессивного синдрома составляет 20-40 % (Мосолов С.Н., 1995; Тиганов А. С., 1997; Мишиев В.Д., 1998).

Все исследователи солидарны в том, что торпидными к антидепрессивной терапии чаще оказываются состояния, отличные от классического депрессивного симптомокомплекса, такие как анестетическая, ипохондрическая, обсессивно-фобическая и атипичная депрессии. В целом, можно отметить, что чем сложнее структура депрессивного синдрома, чем больше он отличается от классической меланхолии с типичной суточной ритмикой, чем больше имеется симптомов других психопатологических регистров, чем выше вероятность коморбидного тревожного расстройства и личностной патологии, тем депрессия более резистентна к терапии. Бондарь В. В. (1992) также предполагает, что предиктором терапевтической резистентности депрессии является ее синдромальный полиморфизм.

Согласно современным общепринятым критериям (Мосолов С.Н., 1995; Trivedi М. Н., 2003; Мазо Г. Э., 2004), депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии (общая длительность, в среднем, 6-8 недель) фармакологически различными по структуре и нейрохимическому действию антидепрессантами отмечается отсутствие или недостаточная выраженность клинического эффекта, т.е. редукция симптоматики по шкале Гамильтона составляет не более 50%. Под адекватностью понимается правильный выбор антидепрессанта в соответствии со спектром психотропной, нейротропной и соматотропной активности, дозы, эквивалентной 200-300 мг амитриптилина, использование правильной схемы наращивания дозы и проведения терапии адекватными по длительности курсами (3-4 недели, для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [СИОЗС] — 5-6 недель).

Различают следующие виды резистентности:

абсолютная (истинная, первичная) резистентность, которая связана с прогнозируемой плохой курабельностью и неблагоприятным течением заболевания. Она обусловлена генетическими причинами, определяющими индивидуальные особенности метаболизма пациента, которые в свою очередь нарушают фармакокинетику и фармакодинамику препарата;
относительная (вторичная) резистентность, обусловленная феноменом адаптации к психотропным средствам при их длительном применении;
псевдорезистентность, вызванная неадекватной или недостаточно интенсивной фармакотерапией (считается, что в эту группу попадают до 60 % всех случаев ТРД);
отрицательная резистентность (интолерантность), то есть повышенная чувствительность к побочным эффектам психотропных препаратов, препятствующая проведению адекватной терапии.

Понимание факторов, способствующих формированию резистентности, позволяет дифференцированно подходить к преодолению различных ее типов и использовать последовательность противорезистентных мероприятий.

Вовин Р.Я. и Аксенова И. О. (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:

резистентность, связанная с индивидуальными особенностями метаболизма пациента, влияющими на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (абсорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному введению антидепрессантов;
резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, которая требует проведения специальных противорезистентных мероприятий;
резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений, опосредованная личностными механизмами. В этом случае медикаментозную терапию нужно сочетать с психотерапией и социо-реабилитационными мероприятиями.

В теоретическом плане тяжесть терапевтической резистентности может быть выстроена в ряд по степени ее нарастания следующим образом:

только к одному препарату или группе близких по химической структуре или действию препаратов,
к двум и более антидепрессантам различной химической структуры и действия,
к добавочным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов,
к сочетанию двух антидепрессантов,
к сочетанию антидепрессанта с нелекарственными методами терапии,
к электросудорожной терапии,
ко всем видам терапии.

В соответствии с этой схемой был предложен 5-этапный алгоритм терапии ТРД (Мосолов С. Н., 1995). Первый этап предполагает применение трициклического антидепрессанта (ТЦА) с широким профилем нейрохимического действия и мощным тимоаналептическим эффектом (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При отсутствии положительного эффекта терапии ТЦА есть основания предполагать псевдорезистентность и перейти ко второму этапу — использованию антидепрессанта избирательного действия:

норадренергического (дезипрамин, мапротилин, ребоксетин и другие),
серотонинергического (флуоксетин, сертралин, флувоксамин и другие),
дофаминергического (бупропион).

При недостаточности клинического эффекта считается, что больному свойственна относительная резистентность и нужно переходить к третьему этапу терапии, то есть собственно противорезистентным мероприятиям, которые включают в себя:

сочетанную терапию несколькими антидепрессантами;
одномоментную отмену с диуретиками или терапией „прикрытия»;
присоединение к антидепрессанту средств усиления эффекта: лития, трийодтиронина, L-триптофана, метилфенидата, L-дофы и других дофаминовых агонистов, иммуномодуляторов, токоферола, фолиевой кислоты, а также немедикаментозных методов (депривация сна, фототерапия, плазмаферез, нормобарическая оксигенация, лазеротерапия, рефлексотерапия, разгрузочно-диетическая терапия и другие);
монотерапию ИМАО в течение 3-4 недель.

В случае неэффективности указанных мероприятий после 1-2-недельной отмены терапии переходят к четвертому этапу -курсу из 8-12 процедур билатеральной или унилатеральной ЭСТ.

В случае неэффективности всех перечисленных этапов следует думать об абсолютной резистентности и переходить к пятому этапу, включающему длительные курсы антидепрессивной терапии, новые варианты сочетанной терапии и противорезистентные мероприятия.

Используются и другие алгоритмы действий при ТРД. В соответствии с рекомендациями Cowen P.J. (1998) тактика при ТРД включает следующие стадии:

доведение дозы антидепрессанта до максимальной в зависимости от переносимости (при депрессии с психотическими симптомами — добавление нейролептика);
замена антидепрессанта (например, ТЦА на СИОЗС, и наоборот);
добавление солей лития;
добавление трийодтиронина;
подключение ИМАО (можно продолжать вместе с литием);
другие комбинации (например, ИМАО + ТЦА, литий + ИМАО+ L-триптофан, литий + кломипрамин + L-триптофан).

Интересным представляется подход, апробированный в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В. М. Бехтерева (Иванов М. В., Мазо Г. Э., 2007). Суть данного подхода заключается в последовательном алгоритме преодоления ТРД с упором на антидепрессанты из группы СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсцитолопрам). Первый этап заключается в регистрации резистентности депрессии после 4-недельного курса СИОЗС в максимальных и субмаксимальных дозах. Вторым этапом является уточнение диагностической принадлежности депрессии с использованием рубрик МКБ-10, то есть исключение биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного расстройства, постприступной шизофренической депрессии и др. На третьем этапе определяется клиническая структура резистентной депрессии с выделением ведущего депрессивного аффекта и ключевых психопатологических нарушений. На четвертом этапе выполняется выбор эффективного варианта противорезистентной полифармакотерапии депрессии. Предлагаются два вида полифармакотерапии: комбинированная терапия антидепрессантами (СИОЗС и ТЦА) и аугментация СИОЗС атипичным или типичным нейролептиком.

Авторы также предлагают дифференцированный подход к выбору противорезистентных мероприятий в зависимости от клинической структуры депрессивного синдрома. Так, при преобладании меланхолии и идеомоторной заторможенности наиболее эффективным методом является комбинация СИОЗС и ТЦА, при преобладании тревожных расстройств — аугментация СИОЗС трифтазином или рисперидоном, при наличии в структуре депрессии труднокурабельных ипохондрических и обсессивных расстройств рекомендована аугментация СИОЗС атипичными антипсихотиками (кветиапином или рисперидоном), при наличии инсомнических нарушений -СИОЗС с типичными нейролептиками.

Одномоментная отмена

Одномоментная отмена является мощным средством преодоления терапевтической резистентности и у половины больных приводит к резкому обрыву депрессивной симптоматики или инверсии фазы (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981; Мосолов С.Н., 1996). Этап „насыщения» лекарственными препаратами при проведении одномоментной отмены предполагает наращивание доз ТЦА и холинергических корректоров до максимально переносимых (т. е. до появления побочных эффектов) и длится 10-14 дней. В схему включается также классический нейролептик (как правило, трифлуоперазин). Затем выполняется одномоментная отмена терапии. Для усиления эффекта отмены иногда используют диуретики, обильное питье, в/в вливание физиологического раствора. Критическая редукция депрессивной симптоматики обычно наступает на 5-10-й день после отмены. Для коррекции выраженных сомато-вегетативных расстройств в этот период назначаются симптоматические средства и бензодиазепи-новые транквилизаторы. В качестве терапии „прикрытия» (профилактика инверсии фазы) используются соли лития, карбамазепин и вальпроат натрия, а у больных с органически неполноценной „почвой» — нейрометаболические средства.

Замена на антидепрессант с другим механизмом действия

При неэффективности антидепрессанта возможен переход к другому препарату внутри одного класса (т. е. к препарату с идентичным механизмом действия, например, замена одного СИОЗС на другой СИОЗС) или переход к препарату с другим механизмом действия (например, замена СИОЗС на ингибитор обратного захвата норадреналина, ИМАО, ТЦА или гетероциклический антидепрессант). В мета-анализе Papakostas G. I. и соавт. (2008) показано небольшое, но статистически значимое преимущество замены на препарат с другим механизмом действия (в качестве препаратов первой линии применялись СИОЗС) — см. рис. 2.

В крупном рандомизированном мультицентровом проспективном исследовании STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), проведенном NIMH (Национальный институт психического здоровья, США), исследовались различные этапы и стратегии лечения большого депрессивного расстройства в условиях амбулаторной сети. На 1-м этапе 2876 участников получали циталопрам в течение 14 недель. На 2-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 3 групп аугментации (N=565) в течение 14 недель (циталопрам + бупропион, циталопрам+ буспирон, циталопрам + КБТ [когнитивно-бихевиоральная терапия]) либо в одну из 4 групп замены терапии (N=727) (бупропион, венлафаксин, сертралин, КБТ в виде монотерапии). Частота ремиссии на 2-м этапе в группах аугментации буспироном и бупропионом составила приблизительно 30 %. Частота ремиссии на 2-м этапе в группах замены терапии составила 17,6% для сертралина, 24,8% для венлафаксина и 21,3 % для бупропиона. На 3-м этапе участники, не достигшие ремиссии, рандомизировались в одну из 2 групп аугменатции (текущий АД + трийодтиронин, АД + литий) либо в одну из 2 групп замены терапии (монотерапия нортриптилином либо миртазапином).

Частота ремиссии на 3-м этапе через 14 недель в группах аугментации литием и трийодтиронином составила, соответственно, 15,9 % и 24,7 %. Частота ремиссии через 14 недель на 3-м этапе в группах замены терапии (N=235) составила 12,3% для миртазапина и 19,8% для нортриптилина. Наконец, на последнем 4-м этапе, нонреспондеры (N=58) включались в группу комбинации венлафаксина с миртазапином либо в группу монотерапии транилципромином (ИМАО). Через 14 недель частота ремиссии в группе транилципромина составила 6,9 %, а в группе венлафаксина с миртазапином — 13,7 %. На каждом последующем этапе число респондеров уменьшалось. Таким образом, в исследовании STAR*D (Mathys М., Mitchell B.G., 2011; Rush A.J., Trivedi M. H. и соавт., 2003,2006) замена на антидепрессант с другим механизмом действия (в частности, СИОЗС на СИОЗСН) являлась более эффективной, чем замена на антидепрессант с тем же механизмом действия (СИОЗС на СИОЗС).